Le popolazioni più antiche che hanno abitato Ascoli Piceno hanno lasciato tracce della loro presenza risalenti fino all'età paleolitica. Solo più tardi, dal neolitico e dall'età dei metalli, le testimonianze diventano più probanti ed attestano insediamenti stabili ad economia agricola e pastorale.
Stando ad antiche leggende, raccolte da Silio Italico, Ascoli sarebbe stata fondata dal re pelasgo Aesis . Verosimile è anche che la città derivi il proprio nome dalla radice egeo-anatolica as, significante insediamento urbano, reperibile in molte altre antiche città dell'area mediterranea.
Secondo Festo, invece, il Piceno deve il suo nome ai Sabini, che, emigrando verso l'odierna Ascoli per celebrare la primavera sacra, una festività pagana, levano come loro emblema il picchio, uccello sacro a Marte. Forte della sua posizione geografica quale posto di blocco tra due fiumi, il Tronto ed il Castellano, ed un torrente, il Chiaro, Ascoli va via via assumendo una forte importanza. Se nel 268 a. C., il Piceno entra nella zona d'influenza di Roma, Ascoli riesce a conservare la sua indipendenza, pur costretta ad accettare la condizione di civitas foederata. Deve essere già un grande centro commerciale se Strabone la definisce ora colonia Asculum Picenum nobilissima ora domiti hic Picentes et caput gentis Asculum.